Sistema RANK/RANKL
A osteoclastogênese pode ser regulada via ativação do sistema RANK/RANKL(receptor ativador do fator nuclear kapa B/ ligante do receptor do fator nuclear kapa B), que é mediado pelos osteoblastos.
As citoquinas,tais como a interleucina-6 (IL-6), interleucina-1 beta (IL-1ß), fatores de necrose tumoral (TNFs) e interleucina-
11 (IL-11), as quais são conhecidas por apresentar atividade osteoclástica, e a caracterização de moléculas mais novas, como o fator de ativação do receptor de ativação nuclear kappa B (RANK) e seu ligante (RANKL), a osteoprotegrina (OPG) e a proteína inflamatória dos macrófagos (MIP-1α) têm sido úteis para a base do desenvolvimento de novas terapias.
O mieloma múltiplo é caracterizado por sua principal manifestação clínica
relacionada à destruição óssea.
O aumento da atividade osteoclástica no mieloma é
mediado pela liberação de fatores ativadores do osteoclasto
(OAFs) que são produzidos pelas células do mieloma ou pelas
células do estroma da medula óssea.
Vários fatores ativadores do osteoclasto têm sido identificados
como a IL-1β , TNF-β, IL-6, IL-11, fator de crescimento
de transformação (TGF)-β, fator de estimulação de
colônias de macrófagos (M-CSF), fator de crescimento de
hepatócitos (HGF), metaloproteinases (MMPs), MIP-1α , e o
RANK e seu ligante (RANKL).
O papel da IL-1β em estimular a reabsorção óssea é
demonstrado em alguns estudos através do bloqueio desta
atividade por anticorpos para IL-1β.5 A IL- 6 estimula o desenvolvimento
de osteoclastos e o uso de anti-IL-6 mostrou
a importância desta citoquina em estimular a reabsorção óssea
em pacientes com mieloma.
O RANK e seu ligante (RANKL) foram recentemente
identificados, com importante papel no desenvolvimento
dos osteoclastos. O RANK é expressado na superfície dos
osteoclastos. O RANKL é expressado na superfície dos
osteoblastos e células do estroma e faz ligação com seu
receptor (RANK) presente nas células osteoclásticas, impulsionando
sinais de diferenciação e ativação em precursores
osteoclásticos, promovendo assim a reabsorção óssea.
Osteoprotegrina (OPG) é um fator que ocorre naturalmente
e que antagoniza os efeitos de RANKL, assim preservando
a integridade óssea. Portanto, a proporção entre
RANKL e OPG (RANKL/OPG) é determinante para regular
a atividade osteoclástica e reabsorção óssea. Além disso,
tem sido sugerido que a rede interativa de citoquinas e
hormônios de reabsorção óssea e anti-reabsorção convergem
no sistema RANKL/OPG. RANKL/OPG então serve
como o sistema efetor final comum para regular a formação
osteoclástica dos precursores na medula óssea e sua ativação
subseqüente.
Já que o sistema RANKL/OPG provavelmente desempenha
um papel primordial no controle da reabsorção óssea,
este eixo foi avaliado na osteólise induzida por mieloma múltiplo.
Estudos recentes têm mostrado que as células de
mieloma são capazes de induzir a expressão RANKL aumentada
e produção de OPG diminuída no microambiente da medula
óssea.
As citoquinas,tais como a interleucina-6 (IL-6), interleucina-1 beta (IL-1ß), fatores de necrose tumoral (TNFs) e interleucina-
11 (IL-11), as quais são conhecidas por apresentar atividade osteoclástica, e a caracterização de moléculas mais novas, como o fator de ativação do receptor de ativação nuclear kappa B (RANK) e seu ligante (RANKL), a osteoprotegrina (OPG) e a proteína inflamatória dos macrófagos (MIP-1α) têm sido úteis para a base do desenvolvimento de novas terapias.
O mieloma múltiplo é caracterizado por sua principal manifestação clínica
relacionada à destruição óssea.
O aumento da atividade osteoclástica no mieloma é
mediado pela liberação de fatores ativadores do osteoclasto
(OAFs) que são produzidos pelas células do mieloma ou pelas
células do estroma da medula óssea.
Vários fatores ativadores do osteoclasto têm sido identificados
como a IL-1β , TNF-β, IL-6, IL-11, fator de crescimento
de transformação (TGF)-β, fator de estimulação de
colônias de macrófagos (M-CSF), fator de crescimento de
hepatócitos (HGF), metaloproteinases (MMPs), MIP-1α , e o
RANK e seu ligante (RANKL).
O papel da IL-1β em estimular a reabsorção óssea é
demonstrado em alguns estudos através do bloqueio desta
atividade por anticorpos para IL-1β.5 A IL- 6 estimula o desenvolvimento
de osteoclastos e o uso de anti-IL-6 mostrou
a importância desta citoquina em estimular a reabsorção óssea
em pacientes com mieloma.
O RANK e seu ligante (RANKL) foram recentemente
identificados, com importante papel no desenvolvimento
dos osteoclastos. O RANK é expressado na superfície dos
osteoclastos. O RANKL é expressado na superfície dos
osteoblastos e células do estroma e faz ligação com seu
receptor (RANK) presente nas células osteoclásticas, impulsionando
sinais de diferenciação e ativação em precursores
osteoclásticos, promovendo assim a reabsorção óssea.
Osteoprotegrina (OPG) é um fator que ocorre naturalmente
e que antagoniza os efeitos de RANKL, assim preservando
a integridade óssea. Portanto, a proporção entre
RANKL e OPG (RANKL/OPG) é determinante para regular
a atividade osteoclástica e reabsorção óssea. Além disso,
tem sido sugerido que a rede interativa de citoquinas e
hormônios de reabsorção óssea e anti-reabsorção convergem
no sistema RANKL/OPG. RANKL/OPG então serve
como o sistema efetor final comum para regular a formação
osteoclástica dos precursores na medula óssea e sua ativação
subseqüente.
Já que o sistema RANKL/OPG provavelmente desempenha
um papel primordial no controle da reabsorção óssea,
este eixo foi avaliado na osteólise induzida por mieloma múltiplo.
Estudos recentes têm mostrado que as células de
mieloma são capazes de induzir a expressão RANKL aumentada
e produção de OPG diminuída no microambiente da medula
óssea.
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